从多例患者的临床数据，一探卵巢癌抗癌战士NK细胞的巨大潜力

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卵巢癌（OC）是最致命的妇科恶性肿瘤，尽管治疗手段不断进步，但患有晚期卵巢癌的女性5年生存率仅为29%。由于卵巢癌通常无症状，患者直到出现腹水或骨盆以外的转移，才被诊断出来，而那时已经是晚期了。

目前的治疗包括减积手术（debulking surgery）结合铂和紫杉烷化疗，但大多数患者会在3年内复发。卵巢癌属于一种免疫原性疾病，肿瘤中存在T细胞和自然杀伤（NK）细胞浸润。那么，免疫治疗会不会成为治疗卵巢癌的良方呢？

来自荷兰拉德堡德大学医学中心的研究人员及其合作者在《Gynecologic Oncology》发表了题为“Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer”的综述文章，阐述了卵巢癌患者NK细胞免疫治疗的临床前证据和目前的试验。此外，还讨论了NK细胞过继治疗要对疾病结果产生重大影响所必须克服的挑战。

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过继性细胞免疫疗法在一些癌症中展现了不错的治疗效果，考虑到卵巢癌属于一种免疫原性疾病，过继性细胞免疫疗法极有可能成为针对这个癌种的合理治疗选择。

NK细胞可以在没有事先增敏的情况下，杀死肿瘤细胞，这种良好的特性引起了研究者们的关注。异基因NK细胞的治疗价值是在血液系统癌症中被首次发现的，并且其在实体瘤中的研究也越来越多。

一项开创性的流行病学研究表明，低NK细胞活性与人类癌症风险增加有关。此外，大量临床前研究表明，NK细胞可以靶向并杀死癌症细胞和球状体（spheroid）。这种针对肿瘤细胞的细胞毒性反应是通过激活和抑制受体的精细平衡来调节的。

NK细胞与细胞毒性T细胞不同的是，它对肿瘤细胞的识别不是抗原依赖性的，而是依赖于激活和抑制受体触发的平衡。

NK细胞对健康细胞具有耐受性，这是依赖于杀伤性免疫球蛋白样受体（KIR）和C型凝集素样受体NKG2A分别与经典和非经典的主要组织相容性复合体（MHC）分子相互作用。

在NK细胞表面触发的激活信号多于抑制信号的情况下，针对肿瘤细胞的细胞溶解将通过这些机制来实现：释放含有穿孔素和颗粒酶的细胞毒性颗粒，通过NK细胞上的TNF相关凋亡诱导配体（TRAIL）和Fas配体诱导肿瘤细胞凋亡。

最后，活化的NK细胞产生促炎细胞因子（例如干扰素-γ）促进先天和适应性抗肿瘤免疫反应。另外，靶向NK细胞功能抑制因子的抗体阻断，也许可以用于过继转移策略的联合治疗。

近年来，多个NK细胞治疗卵巢癌的动物试验证明了这类免疫疗法可以提高生存率。例如，在人类卵巢癌异种移植的动物模型中，使用不同的同种异体NK细胞产品进行的过继转移研究显示出可喜的结果，包括减少肿瘤生长、提高生存率并预防全身转移。

虽然NK细胞治疗可以在动物实验中展现稳定的益处，但是在人类卵巢癌当前护理标准中，在诸多混杂因素、合并用药等存在的情况下，NK细胞的功效会不会受到影响呢？

目前卵巢癌的护理标准包括问诊、化疗和手术，并结合靶向治疗。手术本身可能会对NK细胞功能产生影响，手术时使用的麻醉技术也会影响NK细胞的溶细胞活性。

在卵巢癌患者中，卡铂-紫杉醇是主要的化疗方案。紫杉醇会抑制NK细胞介导的杀伤而不影响NK细胞的生存能力，而卡铂在体外对NK细胞的杀伤能力或生存能力没有影响。

简言之，当前的护理标准对NK细胞的细胞毒性确实会产生影响，进一步探索卵巢癌中的这些相互作用非常重要。研究清楚这些互作关系有助于制定将过继NK细胞疗法与当前护理相结合的最佳策略和最佳时机。

为了寻找目前和未来所有关于NK细胞和卵巢癌症的试验，他们在PubMed数据库和国际临床试验注册网站clinicaltrials.gov中进行了检索，寻找卵巢癌对NK细胞功能的影响、当前治疗对NK细胞生物学的影响，以及NK细胞治疗对卵巢癌价值的证据。

总共搜索出了21项相关的试验。依据标准进行排除后，有6项试验被纳入综述。大多数患者在NK细胞治疗后病情稳定，副作用轻微。在接受反复输注的患者中，显示了更完全的反应。

所有报道的试验都是研究NK细胞的静脉输注。而目前正在招募的试验是研究同种异体NK细胞的腹膜内输注。

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来源：Hoogstad-van Evert J.S. et al, 2020

尽管NK细胞治疗在血液系统恶性肿瘤中的研究十分广泛，但在卵巢癌症中的数据仍然有限。在六项临床研究中，总共只有31名患者接受了NK细胞过继转移。卵巢癌中异基因NK细胞过继转移的最大研究也仅仅只包括14名患者。

由于在达到疾病的最后阶段以前，卵巢癌在大多数患者中一直局限于腹膜腔，因此腹膜内治疗是一种合理的方法。

一项卵巢热疗腹膜内化疗（OVHIPEC）研究的结果显示，中位总生存期延长了12个月，腹膜内治疗和静脉注射联合化疗使总生存期增加了15个月，无进展生存期增加了6个月

从这些已完成的试验和病例中可以看出，同种异体NK细胞治疗总体上耐受性良好，但需要进一步研究NK细胞在体内的可持续扩增和临床效果。

综上所述，这篇综述总结了NK细胞在卵巢癌中的研究现状以及NK细胞治疗卵巢癌试验的初步结果。NK细胞在卵巢癌中的作用及其潜在的治疗影响已经做了大量的临床前研究。不过，除了获得了有前景的新发现之外，还存在一些重大挑战。

接下来还应研究和调控卵巢癌的免疫抑制微环境，为NK细胞治疗提供更多机会。为了最大限度地发挥抗卵巢癌作用，应解决体内NK细胞扩增有限的问题。正在进行的腹腔内注射NK细胞疗法的试验可能会解决这些问题。

此外，有关如何生产易于获得的同种异体NK细胞产品的研究也在如火如荼地进行中。期待高活性NK细胞制备标准化方案可以早日将NK细胞疗法引入临床。当然，基于NK细胞的免疫疗法也可以通过合并用药来将彼此的优势最大化。

参考资料

Hoogstad-van Evert JS, Bekkers R, Ottevanger N, Jansen JH, Massuger L, Dolstra H. Harnessing natural killer cells for the treatment of ovarian cancer. Gynecol Oncol. 2020;157(3):810-816. doi:10.1016/j.ygyno.2020.03.020

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作者：摩西

审校：咏彤

声明：本文仅作为科普，拒不接受商业用途的转载申请，亦不构成任何建议。

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